Nueva esperanza contra el Alzheimer

Los expertos más optimistas estiman que en el año 2025 habrá 7 millones de enfermos con Alzheimer en los países desarrollados, y casi 17 millones en los países en vías de desarrollo. En España, el número de afectados en la actualidad supera los 600.000. Si nada lo remedia, esta dolencia neurodegenerativa pasará a ser en este siglo el tercer problema socio-sanitario más importante en el mundo accidental, después de los accidentes cardiovasculares y el cáncer. Aunque se han producido notables avances en el diagnóstico y el tratamiento, el mal de Alzheimer sigue siendo hoy una patología progresiva e incurable.

Una de las piezas clave en la batalla contra este ladrón de memorias es el conocimiento de sus causas biológicas. Al igual que sucede en otros trastornos neurológicos, el origen del mal parece estar en una proteína que se acumula anormalmente en el cerebro de los afectados. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, el principal sospechoso es una pequeña proteína que recibe el nombre de beta amiloide o betaA. “Se trata de un fragmento neurotóxico que resulta del metabolismo patógeno de su proteína precursora”, explica el doctor José Manuel Martínez Lage, profesor de Neurología de la Universidad de Navarra. Y añade: “Esta proteína amiloide sale de las neuronas, se autoagrega, forma unas lesiones que reciben el nombre de placas amiloides y lesiona la comunicación entre las células nerviosas.” ¿Pero por qué la betaA se agolpa en el tejido cerebral?

Numerosos investigadores han centrado su trabajo en la colinesterasa, enzima que libera la beta amiloide de su proteína precursora (betaAPP), cuyo cometido biológico es poco conocido: la producción en exceso de betaA puede conducir a que la hiperactividad enzimática propicie la formación de depósitos anormales de betaA en el cerebro. Sin embargo, desde hace poco varios neurólogos están enfocando sus pesquisas en otra dirección. Éstos están buscando las enzimas que degradan la proteína en cuestión. Piensan que, si la actividad de estas enzimas resulta deficiente, el resultado final puede ser el mismo, o sea, la acumulación de beta amiloide. Como ha señalado en la revista Science el doctor Rudolph Tanzi, del Hospital General de Massachusetts, en Boston, “es tan importante encontrar los patrones de degradación como los de síntesis de la betaA”.

Hace un par de semanas, un equipo de investigadores liderado por Takaomi Saido, del RIKEN Brain Science Institute en Saitama, en Japón, anunció en Science que una enzima llamada nefrilisina es capaz de degradar la beta amiloide, al menos en ratones. Saido sospecha que la nefrilisina —una proteasa— podría actuar a modo de barrendero cerebral, limpiando de betaA nuestra red neuronal.

Ahora bien, como adelantan algunos expertos, esta enzima no es la única candidata para llevar a cabo esta tarea. Por ejemplo, el año pasado un grupo de científicos de la Escuela Médica de Harvard, en Boston, demostró que cierta proteína, conocida como enzima degradante de la insulina (IDE), era capaz de romper en pedazos este fragmento neurotóxico en un medio de cultivo. En cualquier caso, no está de más que los neurólogos puedan contar con dos o más enzimas barrenderas que, en caso de existir una deficiencia, favorezcan la aparición de las fatales placas. Ambas podrían ser las dianas de nuevos fármacos.

El grupo de Saido descubrió la capacidad degradante de la nefrilisina hace un par de años. En aquella ocasión, el equipo nipón inyectó en el cerebro de ratones una dosis de betaA junto a un cóctel de diferentes inhibidores de la proteasa, para así identificar cuál de éstos era capaz de frenar la degradación de la betaA. El experimento les permitió identificar la capacidad devoradora de la nefrilisina. El paso siguiente fue contactar con Craig Gerard, de la Escuela Médica de Harvard, que había conseguido desconectar el gen que dirige su síntesis en ratones. De este modo, Saido tenía la oportunidad de conocer en un animal de experimentación cómo afectaba el bloqueo enzimático a la capacidad para degradar la betaA. Cuando inyectó betaA en el cerebro de ratones normales, la proteína desapareció en apenas 30 minutos. Sin embargo, el resultado fue radicalmente opuesto en los roedores genéticamente modificados. A continuación, cruzaron los dos tipos de ratón, para obtener una descendencia que tuviera una sola copia activa del gen de la nefrilisina.

La inyección de betaA en éstos arrojó unos resultados significativos: la betaA inyectada persistió en el tejido neuronal de los ratones, pero en una cantidad menor que en los manipulados genéticamente. “Esto es importante, ya que una reducción de la actividad de la nefrilisina, que puede estar causada por el envejecimiento, aumentaría el depósito de betaA y, por tanto, el riesgo de que se presente la enfermedad de Alzheimer”, ha manifestado este investigador japonés.

Pero aquí no quedó la cosa. Saido descubrió que la acumulación de beta amiloide se producía en regiones concretas de los cerebros de los ratones a los que se les había bloqueado el gen de la nefrilisina. En concreto, la indeseable proteína se concentraba en el hipocampo y la corteza, las mismas áreas que aparecen lesionadas en los enfermos dementes. Estos hallazgos japoneses están en consonancia con los que recientemente han hecho públicos Patrick McGeer y sus colegas de la University of British Columbia, en Vancouver. Éstos, tras medir los niveles de nefrilisina en el tejido cerebral de pacientes que han fallecido a causa de la enfermedad de Alzheimer, han descubierto que la concentración de esta enzima es mínima en las regiones cerebrales donde se concentran las placas amiloides.

Todo parece indicar que los neurólogos caminan en la dirección correcta pero, como señala Saido, hay dos experimentos aún por realizar para poder decir que la ciencia ha ganado una de las batallas de las muchas que quedan por librarse contra el mal de Alzheimer. El primero consiste en saber si realmente una deficiencia de nefrilisina aumenta el número de placas amiloides en el cerebro de ratones afectados por la enfermedad. El segundo está en determinar si hoy existe alguna evidencia genética en humanos entre el gen de esta enzima y el desarrollo de la demencia. El tiempo lo dirá.